Les principes de la thérapie cellulaire

De nombreuses pathologies ont à leur source ou comme conséquence annexe d’altérer le bon fonctionnement de certains types de cellules spécialisées, ou même la disparition de celles-ci. Plusieurs approches thérapeutiques de médecine régénératrice visent à pallier la carence de ses fonctions. La thérapie cellulaire est l’une d’elles. Elle vise à remplacer les cellules défaillantes ou manquantes grâce à des cellules sélectionnées et greffées aux patients, afin de restaurer les fonctions abolies ou amoindries, ou de remplacer les populations cellulaires manquantes.

Approche thérapeutique

La thérapie cellulaire est une approche thérapeutique dont les applications sont relativement récentes et découlent notamment de la maîtrise des cultures de cellules souches humaines à la fin des années 90 et des techniques de clonage qui ont suivi. Ces dernières sont en effet liées à la production des cellules pluripotentes induites à partir de cellules déjà différenciées.

La thérapie cellulaire doit être différenciée de la de la thérapie génique, avec laquelle elle est parfois confondue. Dans le cadre d’une thérapie génique, les fonctions des cellules du patient sont modifiées in situ par l’introduction de gènes-médicaments qui modifient leur comportement et leurs capacités. Cette thérapie génique peut avoir lieu dans l’organisme du malade, grâce à des vecteurs viraux qui vont modifier les cellules du patient in vivo. Elle peut aussi se combiner à la thérapie cellulaire lorsque les gènes sont introduits in vitro dans des cellules sélectionnées. Après culture, les cellules modifiées seront finalement administrées à l’individu à soigner.

Le principe de la thérapie cellulaire est de pallier un groupe cellulaire absent ou dysfonctionnel par une greffe de cellules fonctionnelles. Ces cellules peuvent avoir diverses origines. Il peut s’agir de prélever des cellules natives, c’est-à-dire des cellules du patient (cellules autologues) qui sont ré-administrées après culture. Ce genre d’ autogreffe correspond par exemple aux greffes de peau pratiquées sur les grands brûlés, après mise en culture de cellules souches épidermiques.
Une deuxième approche consiste à isoler les cellules du patient, puis à les modifier ex vivo grâce aux techniques du génie génétique avant de les ré-injecter.
Dans un dernier cas, les cellules fonctionnelles prélevées proviennent d’un donneur : il s’agit d’une allogreffe, (greffe de cellules allogènes). Ces cellules sont généralement choisies parce qu’elles assurent la fonction requise, et ne nécessitent la plupart du temps pas de modification.
La première et la plus connue des applications de thérapie cellulaire est l’utilisation des cellules souches cutanées afin de restaurer l’épiderme des grands brûlés. Cette technique, utilisée depuis plusieurs décennies, repose uniquement sur la mise en culture des cellules du patient avant leur réimplantation, sans modification de leur patrimoine génétique.

Différenciation et typologie des cellules utilisées

D’une manière générale, la thérapie cellulaire utilise des cellules souches dont les capacités de différenciation permettent de générer les cellules du type recherché pour le traitement. Trois types de cellules peuvent être utilisés.

• Les cellules souches adultes sont les populations de cellules progénitrices présentes dans les tissus humains adultes. Leur rôle physiologique est d’assurer la régénération des tissus spécialisés de l’organisme, et on en retrouve donc différents types dans la moelle osseuse, le tissu nerveux, les muscles, la peau, etc… Ces cellules souches sont dites multipotentes : elles sont capables de se différencier, mais chacune vers les lignées cellulaires d’un seul type de tissu.
• Les cellules souches embryonnaires font partie des cellules dites pluripotentes (ou totipotentes). Elles possèdent à la fois la capacité de se multiplier, et celle de se différencier en n’importe quel type de cellule de l’organisme. Connues depuis une vingtaine d’années, leur exploitation est la mieux maîtrisée.
• Depuis une quinzaine d’années, il est possible de reprogrammer des cellules différenciées pour les transformer en cellules pluripotentes, aux caractéristiques très proches des cellules souches embryonnaires. Divers facteurs de transcription (facteurs de Yamanaka) sont utilisés pour réactiver des gènes associés au stade embryonnaire dans ces cellules et aboutir à la dé-différenciation. Ces cellules sont appelées cellules souches pluripotentes induites ou CSPi (IPS, Induced Pluripotent Stem Cells en anglais).

Sélection et modification des cellules

Chacun des types de cellules employés pour la thérapie cellulaire présente des qualités et des inconvénients spécifiques. Les cellules souches embryonnaires représentent une matière première limitée. Elles doivent être prélevées sur des embryons au stade blastocyste (entre le 5ème et le 7ème jour de développement). Chaque embryon peut fournir une trentaine de cellules environ. Ce critère de maturation particulier, ainsi que les limitations bioéthiques, qui interdisent la création d’embryons à des fins thérapeutiques ou de recherche, imposent un prélèvement sur des embryons surnuméraires issus d’un programme de FIV (fécondation in vitro).

Heureusement, les techniques de culture de ces cellules sont maîtrisées, et leur capacité à se multiplier se conserve indéfiniment. Il en va de même pour les cellules souches hématopoïétiques issues du sang de cordon ombilical. L’emploi de cellules allogènes ou de cellules dé-différenciées n’est pas sans risque non plus. La greffe allogène expose bien sûr le patient à un potentiel rejet. celui-ci se traduit le plus souvent par l’élimination du greffon, mais peut occasionnellement entraîner des rejets de type greffon versus hôte ou imposer la prise d’un traitement immunosuppresseur. Les cellules IPS sont de plus en plus organisées en banques selon leur système HLA, ce qui permet de choisir un profil compatible avec le receveur.
La réactivation ou l’introduction de nouveaux gènes peut aussi déclencher un processus de prolifération tumoral qui impose une surveillance et une sélection drastique des cellules à greffer.